公元1572年，正值壮年的明穆宗朱载垕突然驾崩，留下了年仅10岁的万历皇帝和27岁的李太后。面对帝国庞杂的政务和诡谲的人事，孤儿寡母柔弱的双肩自然无法担负。值此危急艰难的时刻，张居正以其过人的政治手腕、机敏的处事能力，获得了李太后的赏识和倚重。在李太后的支持下，张居正当上了内阁首辅，兼管万历的教育事务。从此，张居正掌控明帝国的大权，直到他溘然病逝。
于是有人猜想，张居正能位极人臣那么久，死后却遭到万历皇帝的疯狂清算，那定然与李太后有不可告人的关系。否则，万历皇帝为什么对自己的老师、肱骨之臣如此忌恨？翻阅史书可知，李太后对张居正信赖有加是事实。有一次，李太后在张居正的劝说下，毅然把修筑涿州娘娘庙的积蓄，改用于修筑北京城外的桥梁。原想在宫内设坛拜谢菩萨保佑皇帝出疹子痊愈，也因为张居正的反对而作罢；就连太后几次想秋决前大赦，也因为张居正的劝阻而放弃。从这些事件中可以看出，李太后对张居正几乎正言听计从。这些言听计从的背后，又折射出张居正煊赫的权势。
有两个事情很能说明问题。史载，万历有一次在后宫醉酒闹事，失态之下拔剑追杀太监，场面极其混乱。这事被李太后知道后，李太后把万历招去狠狠地训斥一番，最后扔给万历一本《汉书》，让他好好学习《霍光传》。这是在提醒万历皇帝，如果他以后不端正自己的言行，张居正有可能会“行伊霍之事”，即废除万历的帝位。另外，李太后的父亲李伟，在担任仓库中介人期间，曾以次充好。东窗事发后，李伟被张居正判处到法庭报到，接受申饬，并保证永不再犯。
这些事情的发生表明，李太后在心底对张居正其实是怀有恶感的。只不过碍于张居正如日中天的权势，不得已委曲求全。张居正死后，万历皇帝展开对张居正疯狂的清算时，李太后并未做出任何阻挡，也可说明问题。所以可以肯定，那些风传张居正与李太后有某种暧昧关系的言语多半是捕风捉影。
